Civilization VI là game chiến lược theo lượt có một hoặc nhiều người chơi cạnh tranh cùng với các đối thủ do AI máy tính điều khiển ra sức phát triển nền văn minh của riêng mình từ thuở còn là một bộ lạc nhỏ cho đến khi kiểm soát toàn bộ hành tinh trải qua nhiều giai đoạn phát triển. Điều này có thể thực hiện bằng cách đạt được một trong những điều kiện chiến thắng, tất cả đều dựa trên các yếu tố của lối chơi 4X. Người chơi sáng lập thành phố, thu thập tài nguyên gần đó để xây dựng và mở rộng bằng cách thêm vào những cải tiến thành phố khác nhau, rồi xây dựng các đơn vị quân đội để thăm dò và tấn công phe đối phương, trong khi quản lý sự phát triển công nghệ, văn hóa và thể chế chính quyền của mình và các mối quan hệ ngoại giao với mấy nước khác.

Civilization VI xây dựng dựa trên lối chơi chung của Civilization V, bao gồm cả việc tiếp tục sử dụng ô vuông hình lục giác từng được giới thiệu trong Civilization V. Cái mới của Civilization VI chính là ý tưởng "thành phố không chồng lấn": một số cải tiến dành cho thành phố phải được đặt trong ô lục giác nằm trong phạm vi của thành phố nhưng không phải trong không gian chính thành phố đó, trong lúc ở các bản trước đó, tất cả các cải tiến đều được coi là xếp chồng lên nhau trên cùng một bản đồ ô lục giác hoặc ô vuông ngay tại vị trí thành phố nằm đó. Người chơi phải xác định một ô lục giác riêng biệt là "quận" bên trong thành phố, trong đó có những hạn chế nhất định ngoại trừ việc tăng điểm thưởng cho những cải tiến được đặt trong quận đó.[2] lấy ví dụ, một kiểu quận gồm có các quân doanh, giúp tăng điểm thưởng cho những công trình quân sự, như nhà lính được đặt bên trong nó, nhưng những trại này lại không được đặt bên cạnh trung tâm thành phố chính. Những cải tiến này giúp người chơi tăng điểm thưởng nếu đặt ở địa hình phù hợp; các trường đại học sẽ được hưởng lợi rất nhiều từ các vị trí ở vùng rừng rậm, phản ánh về tiến bộ khoa học từ việc nghiên cứu sự đa dạng của các loài trong quần xã sinh vật này. Người chơi có thể chọn cách tấn công vào một quận riêng biệt trong thành phố thay vì là khu vực trung tâm sẽ làm ảnh hưởng đến hoạt động của thành phố đó. Tuy nhiên, các quận này cũng có thể bổ sung những chiến lược mới vào việc phòng thủ của thành phố; lấy ví dụ, với một quân doanh ngay tại chỗ, lực lượng công thành sẽ không chỉ phụ thuộc vào các cuộc tấn công tầm xa từ trung tâm thành phố mà còn từ các doanh trại và quân địch cần phải hạ trại lúc đầu trước khi họ có thể đánh thẳng vào khu vực trung tâm.[3]

Để giảm bớt tình trạng tắc nghẽn trên bản đồ, người chơi sẽ phải sắp đặt một số lượng đơn vị quân bị hạn chế (thay đổi từ Civilization V), nhưng sẽ chỉ có thể để sắp xếp chủng loại đơn vị tương tự hoặc các đơn vị cộng sinh.[4] Ví dụ, một đám chiến binh sẽ được giao phó nhiệm vụ bảo vệ toán công nhân khỏi sự quấy phá từ lũ man rợ vào đầu game.[5] Cây công nghệ trong game giờ đây được gọi là hệ thống nghiên cứu tích cực,[6] cũng đã được sửa đổi để giúp gia tăng hoạt động nghiên cứu công nghệ nếu người chơi tiếp cận những cải tiến hoặc các nguồn tài nguyên thích hợp. Ví dụ, sau khi xây dựng một mỏ đá sẽ giúp thúc đẩy việc nghiên cứu nghề xây nề.[7] Công nghệ dựa trên việc tiếp cận với nước, chẳng hạn như hàng hải, sẽ bị giới hạn nếu người chơi bắt đầu khai phá ở chính giữa một lục địa. Một tính năng mới gọi là Eureka Moments sẽ làm tăng quá trình phát triển các loại công nghệ nhất định của người chơi sau khi hoàn thành một nhiệm vụ cụ thể trong game: ví dụ, phát hiện một Kỳ quan Thiên nhiên (Natural Wonder) sẽ góp phần vào việc cải tiến công nghệ Chiêm tinh.[3]

Sự lặp đi lặp lại trong quá khứ của trò chơi làm người chơi khó mà giành nổi phần thắng nếu phải chọn cách tuân theo con đường chiến thắng về Văn hóa, như những đường chiến thắng khác, chẳng hạn như Công nghệ, sẽ hay hơn là con đường văn hóa.[8] Để giúp cân bằng game hướng về chiến thắng Văn hóa, một cây "Đạo đức" được đưa vào trò chơi. Cây Công dân mang lại những thành tựu về văn hóa that là một phần trước đây của cây công nghệ trong những phiên bản Civilization đầu tiên, chẳng hạn như kịch nghệ (Drama) và triết học (Philosophy), thành một thiết chế riêng biệt. Văn hóa thu được từ các thành phố được sử dụng để xây dựng dựa trên cây Công dân theo cùng một cách thức Khoa học (Science) từ các thành phố xây dựng dựa trên cây Công nghệ. Hoàn thành một số Đạo đức sẽ giúp mở khóa các chính sách dành cho chính phủ của nền văn minh đó. Trong Civilization VI, chính phủ được định hình nhờ thiết lập những chính sách phù hợp và sẵn có, được đại diện thông qua những tấm bài chính sách, vào một số ô chia thành các mảng quân sự (Military), kinh tế (Economic), ngoại giao (Diplomatic) và ảnh hưởng khó đoán (Wildcard). Những định nghĩa này giúp gia tăng hay giới hạn cho nền văn minh, chẳng hạn như tặng điểm thưởng sức tấn công được cải thiện dành cho các đơn vị quân sự chống lại một loại kẻ thù nhất định. Chúng có thể tự do thay đổi sau khi hoàn thành bất kỳ Đạo đức nào, hay bất kỳ giá nào vào bất cứ lúc nào, cho phép người chơi đi theo hướng Văn hóa thích nghi với một vị trí mới khi cần thiết, theo lời trưởng nhóm sản xuất Dennis Shirk.[3] Những lá bài cao cấp hơn, chỉ có thể đạt được thông qua thành tụu đáng kể trong cây Civics, giúp mở khóa những cải tiến đưa đến chiến thắng văn hóa (Cultural Victory) khiến cho người chơi có ưu thế hơn so với những người chơi khác, chẳng hạn như giảm thời gian hoặc giá thành tạo dựng đơn vị quân mới.[8] Những lựa chọn khác nhau của người chơi có thể khiến dân chúng không hài lòng như các bản trước đây, nhưng trong Civilization VI, nhiều thứ trong số này sẽ làm cho thành phố bị địa phương hóa chịu ảnh hưởng bởi sự lựa chọn này thay vì toàn thể dân cư, hỗ trợ nhiều hơn về phía người chơi theo phong cách chiến thắng văn hóa.[5] Hệ thống tôn giáo từng được ra mắt trong bản mở rộng Gods and Kings của Civilization V nay được làm chi tiết hơn trong phần VI, bổ sung thêm nhiều đơn vị quân và thành tựu có thể dẫn đến những xung đột tôn giáo với nhau.[5]

AI của máy, đại diện bởi các nhà lãnh đạo thế giới nổi tiếng trong quá khứ như Tần Thủy Hoàng và Theodore Roosevelt, sẽ có những nghị trình mới ảnh hưởng đến cách người chơi tương tác với họ. Một số sẽ được chỉnh sửa dựa trên các nhà lãnh đạo, sử dụng khía cạnh lịch sử về cách lãnh đạo đó thường cư xử dưới thời kỳ họ cầm quyền.[8] Ví dụ, người chơi có thể được lợi trong một nền văn minh dưới sự ãnh đạo của Cleopatra bằng cách thể hiện sức mạnh quân sự chống lại đám rợ trung lập.[9] Thế nhưng, một nghị trình ẩn thứ hai sẽ được giao một cách ngẫu nhiên từng lượt game, đòi hỏi người chơi phải khám phá chính bản thân họ.[10] Gián điệp giờ đây sẽ bắt tay vào công việc tiết lộ nghị trình ẩn.[5]